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1) Epidemiologia

Una revisione sistematica di 29 studi, che hanno valutato la prevalenza o l’incidenza di MRGE ( malattia da reflusso gastroesofageo ) nei pazienti con asma, o quella dell’asma nei pazienti con MRGE, ha mostrato che i pazienti con asma presentano un rischio maggiore di sviluppare malattia da reflusso gastroesofageo.
Tuttavia rimane da chiarire se la MRGE possa precedere l’insorgenza di asma.

L’analisi dei risultati di un’indagine di ampie dimensioni ha mostrato che i soggetti che presentavano sintomi di MRGE presentavano numerosi disturbi concomitanti ed una minore produttività, legata a motivi di salute, sul lavoro e nello svolgimento delle attività quotidiane, rispetto ai soggetti della stessa età e dello stesso sesso, non affetti da MRGE.

2) Patogenesi

E’ stato osservato che l’espressione di un gruppo di geni associati alla riparazione della mucosa risulta aumentata nei casi di MRGE, ma ridotta dalla presenza di acido.

I pazienti con NERD ( reflusso non erosivo ) hanno mostrato una minore espressione delle proteine di ancoraggio ( desmogleina 1 e g-catenina ) nei desmosomi e nelle giunzioni di aderenza, indicando una diminuita funzione di barriera, rispetto ai volontari sani ed ai pazienti con ERD ( esofagite da reflusso ).

E’ stata riscontrata una diversa espressione della proteina delle giunzioni strette claudina-1 nei pazienti affetti da esofagite da reflusso e reflusso non-erosivo.

E’ stato anche ipotizzato che in presenza di una mucosa normale, la funzione di barriera possa essere compromessa da un’aumentata presenza di acido, oppure la funzione della mucosa possa essere alterata dalle pepsine che distruggono le adesioni intercellulari. Evidenze sperimentali nel ratto hanno mostrato come soluzioni debolmente acide, in presenza di pepsina ed acido taurodesossicolico, inducano una dilatazione dello spazio intercellulare ed aumentino la permeabilità della barriera della mucosa senza danni macroscopici alla mucosa esofagea.

Alla base dell’insorgenza di pirosi nei pazienti con NERD potrebbe esserci sia un aumentato rilascio di sostanza P sia l’espressione del recettore NK1R, associata all’attivazione dei nocicettori quali TRPV1 e PAR2.

3) Ricerca clinica

E’ stato studiato il ruolo dell’obesità nella patogenesi della malattia da reflusso gastroesofageo, ed è stata dimostrata una correlazione tra l’indice BMI ( Indice di Massa Corporea ) e l’aumentata frequenza di rilassamento transitorio dello sfintere esofageo inferiore ed aumentata esposizione esofagea agli acidi.

E’ stato osservato che la terapia estrogenica postmenopausale aumenta i sintomi di reflusso.

Secondo alcuni studi, la Clorimipramina aumenta il rischio di esofagite da reflusso.

Uno studio ha dimostrato che la privazione del sonno aumenta la gravità dei sintomi nei pazienti affetti da malattia da reflusso.

Già in precedenza era stato riscontrata la possibile presenza di bile nel refluito. E’ stato dimostrato per la prima volta un incremento graduale nel tempo della bilirubina nella tasca acida postprandiale.

E’ stata dimostrata un’aumentata sensibilità all’infusione acida nei pazienti con NERD, rispetto ai pazienti con ERD e a volontari sani, e l’infusione prossimale ha generato più dolore rispetto a quella distale solo nei pazienti con NERD.
L’aumentata sensibilità si è rivelata più pronunciata nei pazienti con NERD e con pH-metria normale.

La maggiori parte (75%) dei pazienti con dolore toracico ha evidenziato un’aumentata sensibilità alla pletismografia ad impedenza.
Il test di distensione con pallone esofageo è stato proposto come utile strumento nella valutazione diagnostica di questi pazienti.

Uno studio su 20 pazienti ha mostrato che l’estensione prossimale, la posizione eretta, un breve tempo di clearance del bolo, una ridotta esposizione cumulativa del bolo, e la presenza di almeno 1 episodio di reflusso acido entro 1 ora dagli episodi di reflusso, rappresentano fattori predittivi indipendenti dell’insorgenza dei sintomi.
Un pH al nadir < 5.3, un’esposizione acida cumulativa ed un reflusso solo liquido, sono risultati fattori significativi per la pirosi, mente il rigurgito è risultato correlato alla posizione eretta, all’estensione prossimale e alla presenza di gas nel refluito.

4) Diagnosi

pH-metria - Riguardo alla durata ottimale della registrazione del pH utilizzando la tecnica BRAVO, è stato osservato che la registrazione per 24 ore sembra sufficiente per l’esposizione acida esofagea. Comunque, per gli studi riguardanti l’associazione tra i sintomi del reflusso e l’acidità esofagea, il prolungamento della registrazione fino a 48 ore potrebbe aggiungere informazioni utili.
Un monitoraggio prolungato del pH nei pazienti con malattia da reflusso atipica non sembra essere d’aiuto per la diagnosi.

Impedenzometria multicanale intraluminale combinata con pH-metria ( monitoraggio MII-pH ) - E’ stato analizzato il monitoraggio MII-pH nei pazienti adulti non-responder alla terapia con inibitori della pompa protonica ( PPI ), nei pazienti con reflusso non erosivo e nei pazienti con sintomi atipici.
La pH-impedenzometria è utile nella diagnosi di MRGE patologico nei pazienti con reflusso non-acido, e presenta una maggiore sensibilità rispetto al solo monitoraggio del pH esofageo nella rilevazione del reflusso notturno.
L’uso del monitoraggio MII–pH nei pazienti con sintomi atipici ha fornito risultati conflittuali.
Solo uno studio ha utilizzato il monitoraggio MII-pH nei neonati con malattia da reflusso gastroesofageo, trattati con Esomeprazolo per una settimana.
L’ Esomeprazolo ha ridotto il numero degli episodi di reflusso acido e la clearance acida, ma non il numero complessivo di episodi di reflusso.
La tecnica di monitoraggio MII-pH permette di individuare tutti gli episodi di reflusso non dipendenti dal pH, e potrebbe rivelarsi utile nei pazienti con sintomi da reflusso tipici o atipici che non rispondono alla terapia con gli IPP.
La pH-impedenzometria può misurare un’inadeguata soppressione acida, o il reflusso non-acido, o può escludere il reflusso quale causa di sintomi persistenti.
Attualmente gli elettrodi per impedenziometria sono posizionati in un catetere e vengono inseriti nell’esofago per via transnasale; una procedura alquanto fastidiosa per il paziente. Un gruppo di Ricercatori ha ideato uno strumento impiantabile wireless (senza fili) per la misurazione dell’impedenza, in grado di distinguere il reflusso acido da quello non-acido. Questo strumento è però ancora in fase di sviluppo, ed è stato testato solo in vitro.

Test a flusso laterale - Il test a flusso laterale rileva la presenza della pepsina III umana in un campione di saliva. Permette di rilevare, con una sensibilità dell’82% ed una specificità del 94%, il reflusso extra-esofageo.

5) Istologia

Uno studio istopatologico ha confermato la validità del questionario RDQ ( Reflux Disease Diagnostic Questionnaire ), indicando un legame tra l’insorgenza dei sintomi della malattia da reflusso gastroesofageo e spazio intercellulare dilatato e segni di infiammazione cronica.

6) Terapia

Una meta-analisi ha evidenziato una buona correlazione tra l’inibizione dell’acidità gastrica e la guarigione dell’esofagite da reflusso dopo 8 settimane di trattamento.

Lo studio SOPRAN ( Anti-reflux Surgery Compared With Maintenance Omeprazole for Reflux Esophagitis ) ha confrontato il trattamento con Omeprazolo e la chirurgia anti-reflusso. Entrambe le strategie sono risultate efficaci e sicure nel lungo periodo (12 anni ).

Lo studio LOTUS, ancora in corso, confronta Esomeprazolo con la chirurgia laparoscopica antireflusso. I dati preliminari a 3 anni hanno mostrato eccellenti risultati in termini di efficacia e sicurezza con tassi di remissione del 92% ed il 90% nei due gruppi di trattamento.

Al momento sono disponibili pochi dati riguardo l’utilizzo degli IPP nei bambini prematuri e nei neonati con problemi di reflusso gastroesofageo.
Uno studio ha analizzato gli effetti della soppressione acida e la farmacocinetica di un ciclo di trattamento della durata di 7 giorni con Esomeprazolo nei bambini nati prematuri e nei neonati con reflusso gastroesofageo patologico. Al 7° giorno, la percentuale stimata media di tempo con pH intragastrico maggiore di 4 è risultata significativamente più alta, mentre la percentuale di tempo con pH inferiore a 4 è risultata significativamente più bassa, dopo trattamento con Esomeprazolo, rispetto al basale. Anche il numero mediano di episodi di reflusso acido e di episodi di reflusso acido di durata superiore ai 5 minuti si è ridotto in modo significativo. Il trattamento orale con Esomeprazolo 0,5 mg/kg è stato ben tollerato ed ha indotto una significativa soppressione acida.

Farmaci in sviluppo - I due dosaggi più elevati di S-Tenatoprazolo hanno mostrato una maggiore inibizione dell’acidità gastrica notturna rispetto all’Esomeprazolo 40 mg. L’enantiomero S del Tenatoprazolo presenta una lunga emivita.

AGN 201904-Z, un sale dell’Omeprazolo, ha mostrato al dosaggio di 600 mg di inibire l’attività gastrica notturna in misura maggiore rispetto all’Esomeprazolo 40 mg.

TAK-390MR permette un aumentato controllo del pH intragastrico. Tre dosaggi ( 60, 90, 120 mg ) di TAK-390MR hanno prodotto più alti valori di pH intragastrico rispetto al Lansoprazolo 30 mg. ( Xagena2007 )

Fonte: Digestive Disease Week ( DDW ), 2007


Gastro2007